Kaulu vielmaiņas bioķīmisko marķieru nozīme osteoporozes pacientu aprūpē


Ingvars Rasa
Latvijas Osteoporozes un Kaulu
metabolo slimību asociācijas prezidents
Endokrinologs, RAKUS stacionārs „Gaiļezers”

* Publikācijas tapšanā izmantotas Latvijas Osteoporozes un Kaulu metabolo slimību asociācijas Vadlīnijas: „Osteoporoze Klīniskās Vadlīnijas”. Latvijas Osteoporozes un Kaulu metabolo slimību asociācija, Rīga: 2011.

Kaulu vielmaiņas bioķīmiskie marķieri (bone turnover markers jeb BTM) norāda uz kaulu vielmaiņas stāvokli. Tie ir bioķīmiskie produkti, kurus nosaka serumā un/vai urīnā un kuri atspoguļo kaulaudu metabolo stāvokli. Šiem marķieriem nav tiešas metabolas funkcijas un tie neiespaido kaulaudu metabolo kontroli. Tos nosaka, lai izvērtētu kaulu lūzumu risku, terapijas efektivitāti pacientiem specifiskas osteoporozes terapijas laikā un arī lai izvērtētu perorālo medikamentu absorbcijas traucējumus, palielinātu pacientu līdzestību un tā saucamo „medikamentu brīvdienu” laikā noskaidrotu kaulu vielmaiņas stāvokli (1, 5, 20). Salīdzinot ar staru diagnostikas metodēm (t.sk. KMB (kaulu minerālais blīvums) noteikšanu osteodensitometrijā), BTM noteikšana ir neinvazīva, droša un arī salīdzinoši lēta izmeklēšana. BTM noteikšana līdz ar citiem osteoporozes izraisītu lūzumu riska faktoriem var palīdzēt definēt lūzumu risku un terapijas uzsākšanas laiku. BTM noteikšana iekļauta daudzu valstu vadlīnijās (skat. 1.tabulu).

1.tabula. Osteoporozes vadlīniju piemēri, kurās norādīta BTM noteikšanas nozīme pacientiem ar osteoporozi

Valsts, gads Rekomendācijas joma Avots
Austrālija, 2010 Osteoporozes terapijas monitorings The Royal Australian College Clinical guideline for the prevention of General Practitioners (38)
Beļģija, 2009 Osteoporozes terapijas monitorings
Lūzumu prognozēšana
Belgian Bone Club (39)
Eiropa, ESCEO, 2009 Osteoporozes terapijas monitorings
Zinātniskie pētījumi
European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (40)
UK, 2008 Osteoporozes terapijas monitorings
Lūzumu prognozēšana
National Osteoporosis Guideline Group (41)
USA, 2008 Osteoporozes terapijas monitorings
Lūzumu prognozēšana
National Osteoporosis Foundation The National Osteoporosis Foundation (42)
    • Lai gan KMB noteikšanai ir liela nozīme osteoporozes diagnostikā, tas nav vienīgais osteoporozes izraisītu lūzumu riska faktors. KMB dod iespēju noteikt pacientu grupu ar palielinātu lūzumu risku. Lūzumu risku jānosaka katram pacientam individuāli. Pašreiz pasaulē to pieņemts veikt ar FRAX kalkulatora palīdzību (http://www.shef.ac.uk/FRAX). Nosakot lūzumu risku, var izvērtēt specifiskās osteoporozes terapijas nepieciešamību.

 

  • BTM ir arī papildus faktors lēmuma pieņemšanai par terapijas uzsākšanu ar osteoporozes medikamentiem vai arī to turpināšanu, vai arī citās retākās klīniskās situācijās (1–5, 20, 24).

BTM veidi

  • BTM iedala divās grupās (25):
    – kaulu resorbcijas marķieri un
    – kaulveides marķieri.
    Kaulveides marķieri ir tieši vai netieši osteoblastu aktivitātes produkti dažādās osteoblastu attīstības fāzēs un attaino osteoblastu aktivitāti. I tipa kolagēns ir svarīgs kaulu matrices komponents, ko osteoblasti sekretē kā prokolagēna prekursoru kaulaudu veidošanās laikā. Prokolagēna molekulas sintēzes beigās pēc kaulu matrices izveides, uz kuru iedarbojušies enzīmi, tās molekulas nonāk asins cirkulācijā. Osteoblastos kaulveides laikā veidojas arī osteokalcīns, kura fragmenti izvadās ar urīnu. Jaunizveidotais osteoīds iziet caur nobriešanas un mineralizācijas fāzēm un šajā laikā osteoblasti sekretē sārmaino fosfatāzi ekstracelulārā šķidrumā un to var noteikt asinīs. Veseliem cilvēkiem tikai 50 % sārmainās fosfatāzes izcelsme ir kaulaudi. Vairāk specifiska ir sārmainās fosfatāzes kaulu frakcija. Visbiežāk lietotie BTM ir I tipa kolagēna degradācijas produkti. I tipa kolagēna molekulas sastāvā esošie peptīdi CTX un NTX arī nonāk asinsritē un pēc tam ekskretējas urīnā.
  • Kaulveides marķieri serumā ir sekojoši:
    – sārmainā fosfatāze (jeb ALP) un tās kaulu frakcija (jeb BALP);
    – osteokalcīns (jeb OC);
    – I tipa prokolagēna N-propeptīds (jeb P1NP);
    – I tipa prokolagēna C-propeptīds (jeb P1CP).
  • Kaulu resorbcijas marķieri serumā ir sekojoši:
    – tartrātrezistentā skābā fosfatāze (jeb TRACP serumā);
    – I tipa kolagēna karboksi-termināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds (jeb CTX serumā);
    – I tipa kolagēna amino-termināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds (jeb NTX serumā);
    un urīnā:
    – deoksipiridinolīns (jeb DPD);
    – piridinolīns (jeb PYD);
    – I tipa kolagēna karboksi-termināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds (jeb CTX urīnā);
    – I tipa kolagēna amino-termināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds (jeb NTX urīnā).
  • Saskaņā ar Starptautiskā Osteoporozes Fonda (International Osteoporosis Foundation jeb IOF) 2011.gada izstrādātajām rekomendācijām (20) referentie kaulu vielmaiņas marķieri ir sekojoši:
    – I tipa prokolagēna N-propeptīds serumā jeb P1NP, kas ir kaulveides marķieris;
    – I tipa kolagēna karboksi-termināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds jeb CTX, kas ir kaulu resorbcijas marķieris (skatīt 2. un 3. tabulu).

CTX noteikšana serumā
Viens no kaulu vielmaiņas references marķieriem ir CTX. Tas atspoguļo lineāru β-CTX I tipa kolagēna sadalīšanos. Kolagēns ir galvenais kaulu matrices komponents (90%). Šī marķiera noteikšanai izmanto I tipa kolagēna degradācijas fragmentu (β-CTX), kas satur β izomerizēto oktapeptīdu (EKAHD (β) GGR) (26). Serumā esošais peptīds var dot krusteniskas reakcijas ar dažām antivielām, kurām ir liels molekulārais svars (37). Neviens no I tipa kolagēna degradācijas produktiem nav specifisks kaulaudiem, t.sk. arī CTX. Jādomā, ka tomēr lielākās CTX daļas avots ir kaulaudi.
Šobrīd pieejamas vairākas automatizētas imūnoķīmiskās CTX noteikšanas metodes: β–Crosslaps Roche Elecsys 2010 ,Cobas e 411,Cobas e 602 (ECLIA, Roche Diagnostic, Germany/USA) un CTX–1 (CrossLaps) IDS-iSYS (CLIA, Immunodiagnostic Systems, Tyne and Wear, UK). Lai gan abās metodēs izmantota imūnķīmiskā antivielu metode, un, pielietojot abas metodes vienlaicīgi vienam un tam pašam paraugam, konstatēta laba analīžu rezultātu korelācija, pastāv metodoloģiskas atšķirības.
CTX rezultātu iespaido nieru funkcijas rādītāji, kā arī variabilitāte diennakts laikā ar pīķi jeb maksimumu agrās rīta stundās un samazināšanos pēcpusdienā. Arī ēdiena uzņemšana iespaido mērījumu rezultātus – pēc ēšanas tie būs samazināti (26). Tāpēc analīzes jānodod no rīta tukšā dūšā. Vislabākā CTX stabilitāte konstatēta serumā vai plazmā, kurai pievienots EDTA (skatīt 2.un 3. tabulu).

P1NP noteikšana serumā
Otrs svarīgākais kaulu vielmaiņas references marķieris ir P1NP. Tas ir peptīds, kas rodas, šķeļoties nenobriedušām prokolagēna molekulām kaula matrices sintēzes laikā. P1NP lielums atspoguļo visbagātāko kaulaudu proteīnu. Salīdzinot ar CTX, P1NP standartizācija ir daudz mazāk izstrādāta. P1NP molekulārais svars ir 35 000 kDa. Neviens no I tipa formēšanās produktiem nav specifisks kaulaudiem, t.sk. arī P1NP. Jādomā, ka tomēr lielākās P1NP daļas avots ir kaulaudi.
P1NP ir divas asinīs cirkulējošas formas: „intakta” jeb trimēriska molekula un monomēriska molekula (26).
Pašreizējās noteikšanas metodes nosaka tikai „intakto” jeb trimērisko formu vai arī abas divas formas kopā (jeb kopējais P1NP ). Kopējā P1NP automātiskā noteikšana ir iespējama ar Elecsys (Roche Diagnostics, Germany/USA). „Intaktā” P1NP automātiskā noteikšana iespējama ar IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems). „Intakto” P1NP var noteikt arī radioimunoloģiski (UniQ P1NP RIA Orion Diagnostica, Epsoo, Finland).
Lai gan P1NP noteikšanas rezultāti ir salīdzināmi ar relatīvi „veseliem” cilvēkiem ar osteoporozi un ar normālu nieru funkciju, taču tajā pašā laikā pastāv heterogēna rezultātu iespējamība pacientiem ar hroniskām nieru slimībām vai metastātiskām kaulu slimībām, jo šo slimību gadījumos monomērie P1NP fragmenti var akumulēties (27, 28) (skatīt 2. un 3. tabulu).
P1NP noteikšanas priekšrocība ir pazeminātas diennakts svārstības un arī zema intraindividuālā variabilitāte. Tas ir stabils istabas temperatūrā. Noteikšana iespējama asins serumā vai plazmā.

 

2.tabula. BTM – nomenklatūra, saīsinājumi un apraksts

Marķieris Pilns nosaukums Izcelsme Noteikšanas veids Piezīmes
CTX serumā I tipa kolagēna karboksi-termināla šķērssaites(cross-linking)telopeptīds (jeb CTX serumā jeb CTX -s) Osteoklastu kolagēna hidrolīze, ko ģenerē katepsīns K Automātiska vai manuāla CTX serumā vienmēr ir izomerizēts (β)

Specifitāte: I tipa kolagēns, g.k. no kaulaudiem

Variabilitāte: ietekmē noteikšanas diennakts stunda, saistība ar ēšanu, nieru funkcijas stāvoklis, aknu stāvoklis

P1NP serumā I tipa prokolagēna C-propeptīds (jeb P1NP serumā jeb P1NP -s) I tipa kolagēns, ko sintezē osteoblasti, molekulas priekštecis Automātiska vai manuāla Specifitāte: I tipa kolagēns, g. k. no kaulaudiem

Noteikšana: var noteikt trimērisko jeb „intakto” vai arī kopējo P1NP

Variabilitāte: nedaudz ietekmē noteikšanas diennakts stunda

3.tabula. CTX un P1NP izmaiņas un klīniskā darbība

Rādī-
tājs
Analīzes veids, ražotājs Automa-
tizētās analīzes pie-
ejamība
Analīzes robežas (µg/L) Mērījumu robežas 95% referentais intervāls premeno-
pauzē
Analīzes vari-
ācijas koefici-
ents
(CV)
(%)
Intra-
individu-
ālais vari-
ācijas koefici-
ents
(CV)
(%)
CTX serumā β–CrossLaps elektrohemilu-miniscentā imūnanalīze (ECLIA)

Roche Diagn.

0,01–6 0,11–0,63
(48)
0,09–0,66
(50)
0,07–0,61
(51)
1,3–4,3
(48)
3,7–5,7
(49)
9,4
(52)
P1NP serumā Kopējais P1NPelektrohemilu-miniscentā imūnanalīze (ECLIA)

Roche Diagn.

5–1200
(48,53)
16,3–78,2
(48)
16,2–60,9
(49)
14,6–63,5
(51)
2,7-4,4
(49,53)
7,2
(53)
  • BTM izmaiņas aprakstītas zinātniskos pētījumos par visiem osteoporozes medikamentiem un lielos prospektīvajos pētījumos: EPIDOS, OFELY, Dubbo Osteoporosis Study, MINOS, OPRA, MrOS (skat. 4.tabulu).

4.tabula. BTM izmaiņas terapijas laikā ar osteoporozes medikamentiem

Medikaments Avots Medikamenta deva un ievades veids P1NP
(%)
CTX
(%)
Risedronāts Rosen (43) 35 mg/ned. − 48a − 55a
Alendronāts Rosen (43) 70 mg/ ned. − 64a − 74a
Zoledronskābe Black (44) 5 mg/gadā/ i.v. − 59 − 58
Denosumabs Cummings (45) 60 mg/6 reizi 6 mēn./ s.c. − 50 − 72
Denosumabs Bone (46) 60 mg/6 reizi 6 mēn./ s.c. − 60 − 75
Teriparatīds Arlot (47) 20 μg/dienā/s.c. + 135a + 5 a,b

………………………………………
Apzīmējumi
a – izmaiņu procents, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām, bet ne ar placebo grupu
b – izmaiņu procents pirmajā mēnesī

Pacientu līdzestības monitorēšana terapijas laikā
Pacientu līdzestību, lietojot perorālos osteoporozes medikamentus, pasaulē vērtē kā nepietiekamu, un tās samazināšana ir viena no biežākajām problēmām, sevišķi gados vecākiem pacientiem. Līdzestības samazināšanās saistāma ar to, ka, piemēram, perorālo medikamentu lietošanā ir jāievēro īpaši noteikumi (piemēram, stāvus, tukšā dūšā). Reizi nedēļā un reizi mēnesī lietojamie bisfosfonāti ir tikai nedaudz uzlabojuši terapijas līdzestību un persistenci.
BTM noteikšana palīdz identificēt pacientus, kuriem, piemēram, resorbcijas inhibēšana ir mazāka par teorētiski paredzamo. Tas nozīmē, ka pacienti, kuri pārtrauc ieteikto ārstēšanu vai kuri nav līdzestīgi rekomendētajam ārstēšanas režīmam, var tikt atklāti, pielietojot BTM noteikšanu.
Arī tos pacientus, kuriem ir patoloģiskas izmaiņas zarnu gļotādā un kuriem ir izmainīta aktīvo medikamentu absorbcija zarnās, var tikt atklāti ar BTM palīdzību. BTM noteikšana šādos gadījumos jāveic pirms terapijas uzsākšanas un vēlāk terapijas laikā, taču tas ir jāveic atsevišķos un pamatotos gadījumos.

Osteoporozes ārstēšanas efekta monitorēšana
BTM noteikšana osteoporozes medikamentu terapeitiskās efektivitātes izvērtēšanai ir liels izaicinājums un tai varētu būt liela klīniska nozīme. BTM izmaiņas (par 50% un vairāk) pēc antiresorbtīvo medikamentu terapijas uzsākšanas var atklāt jau dažu nedēļu laikā, turpretī KMB noteikšanu g. k. rekomendē veikt pēc viena vai diviem gadiem un KMB izmaiņas šajā laikā visbiežāk ir nelielas – par 1–5%. BTM pozitīvi korelē ar terapeitisko atbildi visos lielajos ar osteoporozi saistītajos medikamentu pētījumos (5, 6). Lai novērtētu BTM izmaiņas un lai tās atspoguļotu BTM īstenās izmaiņas jeb īsteno bioloģisko efektu, un lai izslēgtu gadījumus ar vienkāršām BTM izmaiņām (jeb BTM svārstībām) piemēram, testa ( metodes) variācijas koeficients jeb intra–assay variācijas koeficients ir 5%, taču katram individuālam pacientam BTM izmaiņām vajadzētu būt lielākām kā 15 – 20%.

  • Osteoporozes specifiskās terapijas laikā KMB izmaiņas 12 mēnešu laikā ir relatīvi nelielas, tāpēc šo izmeklējumu ieteicams veikt ne agrāk kā pēc 12 – 24 mēnešiem, turpretī BTM izmaiņas ir agrīnas: izmaiņas rādītājos var atklāt jau 3 – 6 mēnešu laikā pēc osteoporozes terapijas sākuma, ja BTM ir noteikti arī pirms terapijas uzsākšanas.
    Piemēri. Pēc perorālo bisfosfonātu lietošanas sākuma BTM jānovērtē pirms terapijas uzsākšanas un pēc 3 mēnešiem, lai salīdzinātu ar sākotnējiem rādītājiem. BTM jāizvērtē pēc 6 mēnešiem kopš osteoporozes terapijas sākuma (30, 57).
    Antiresorbtīvās terapijas mērķis ir samazināt BTM līmeni un sasniegt tādus rādītājus, kādi ir premenopauzē, vai sasniegt tādus BTM rādītājus, kas ir pat mazāki kā premenopauzē.

3.zīmējums. Kaulu vielmaiņas marķieru pielietojuma algoritms osteoporozes ārstēšanas monitorēšanai (42 – 47)

 

BTM nozīme osteoporozes ārstēšanas monitorēšanā
BTM izmaiņas osteoporozes ārstēšanas laikā ir pētījumos pierādītas. Pēc antiresorbtīvo medikamentu lietošanas uzsākšanas BTM samazinās, tādējādi atspoguļojot osteoklastu aktivitātes inhibīciju (29 – 37).
Piemēri. Pēc intravenozo bisfosfonātu lietošanas sākuma konstatē kaulu resorbcijas marķieru samazināšanos jau dažas dienas pēc terapijas. Pēc perorālo bisfosfonātu lietošanas sākuma kaulu resorbcijas marķieri samazinās pēc dažām nedēļām (29 –37). Resorbcijas marķieru samazinājumam seko kaulveides (!) marķieru samazinājums, kas sākotnēji ir straujš un pēc to maksimālās samazināšanās sasniedz plato (skat. 1.zīmējumu (38)).
Pēc anabolo medikamentu, piemēram, teriparatīda lietošanas kaulveides marķieri palielinās un sasniedz plato (skat. 2. zīmējumu (39, 40)).
Lietojot osteoporozes medikamentu ar duālu darbību – stroncija ranelātu, kaulveides marķieri palielinās un kaulu resorbcijas marķieri samazinās (41).

1.zīmējums. Resorbcijas marķieru (CTX serumā) un kaulveides marķieru (P1NP serumā) izmaiņas terapijas laikā ar perorāli lietojamo alendronātu (38)

2. zīmējums. Resorbcijas marķieru (NTX urīnā) un kaulveides marķieru (P1NP serumā) izmaiņas terapijas laikā ar teriparatīdu (39)

 

BTM noteikšanas problēmas
Neskatoties uz to, ka BTM noteikšana ir vienkārša un relatīvi neinvazīva, pastāv BTM bioloģiskā variabilitāte, kuras precizēšanai tiek lietotas dažādas metodoloģijas. Dažādu valstu vadlīnijās definēti BTM noteikšanas mērķi un klīniskie ieguvumi ir atšķirīgi (skat. 1. un 5. tabulu).

5.tabula. Kontrolējamie un nekontrolējamie parametri preanalītiskai variabilitātei saskaņā ar to svarīgumu

Parametri Svarīgums Efektu izcelsme
Nekontrolējamie parametri
Vecums Ļoti svarīgi BTM palielinās, pieaugot vecumam gan sievietēm, gan vīriešiem
Menopauze Ļoti svarīgi BTM palielinās dažus mēnešus pēc pēdējām menstruācijām
Dzimums Ļoti svarīgi BTM ir lielāks gados vecākām sievietēm, salīdzinot ar gados vecākiem vīriešiem
Lūzumi Svarīgi – noteikšana limitēta gadījumu kontroles pētījumos BTM palielinās pēc lūzuma, maksimumu sasniedzot no 2 līdz 12 nedēļām, bet efekts vērojams līdz pat 52 nedēļām
Grūtniecība un laktācija Svarīgi BTM palielinās grūtniecības laikā, sasniedzot maksimālo palielinājumu 3. trimestrī, kā arī pēc dzemdībām
Medikamenti Svarīgi: GKS, antikonvulsanti, heparīns, GnRH agonisti BTM samazinās pēc GKS lietošanas vai palielinās pēc antikonvulsantu lietošanas
Slimības Svarīgi: vairogdziedzera slimības, cukura diabēts, hroniska nieru slimība, aknu slimības BTM bieži palielinās tireotoksikozes, hroniskas nieru slimības gadījumā
Imobilizācija/ gultas režīms Svarīgi Kaulveides marķieri samazinās, bet resorbcijas marķieri palielinās
Ģeogrāfiskā lokalizācija Salīdzinoši svarīgi Nelielas izmaiņas atkarībā no konkrētās valsts, ko bieži izskaidro ar dzīvesveida paradumiem šajā valstī
Etniskā piederība Nav svarīgi Nelielas izmaiņas, piemēram, afroamerikāņiem, salīdzinot ar eiropiešiem
Perorālā kontracepcija Svarīgi sievietēm pēc 35 gadu vecuma BTM rādītāji mazāki
Kontrolējamie parametri
Diennakts ritms Ļoti svarīgi Nozīmīgi kaulu resorbcijas marķieriem: lielāki BTM rādītāji ir nakts otrajā pusē un pēc pamošanās, vismazākie BTM rādītāji ir pēcpusdienā un vakarā
Saistība ar ēdienreizēm Svarīgs dažiem marķieriem BTM rādītāji tukšā dūšā samazinās (piemēram, CTX serumā pēc brokastīm samazinās par 20 %)
Fiziskās aktivitātes Svarīgi – hroniski un akūti efekti saistībā ar fizisko aktivitāti BTM rādītāji mainās, bet lielāka nozīme ir fiziskās aktivitātes veidam un pacienta vecumam
Menstruācijas Nav svarīgi Kaulu resorbcijas marķieri nedaudz samazinās un kaulveides marķieri nedaudz palielinās luteīnā fāzē
Sezonalitāte Nav svarīgi atsevišķiem indivīdiem, bet iespējams, svarīgi pētījumiem ar ilgstošu norisi BTM nedaudz samazinās ziemā
Diētas faktori Nav svarīgi Neliela BTM samazināšanās tūlīt pēc kalcija suplementācijas
  • BTM līmenis liecina par lūzumu risku neatkarīgi no KMB (6 – 13, 20), bet to saistība ar citiem osteoporozes riska faktoriem vēl jānoskaidro pētījumos. Pastāv negatīva korelācija starp KMB un BTM, un šī korelācija ir lielāka un pārliecinošāka gados vecākiem pacientiem ar osteoporozi.
  • Ārstēšana ar antiresorbtīviem medikamentiem sākotnēji samazina kaulu resorbcijas marķierus un vēlākā terapijas laikā samazina kaulveides marķierus. Ārstēšana ar anaboliem medikamentiem sākotnēji palielina kaulveides marķierus un vēlākā terapijas laikā – kaulu resorbcijas marķierus (14, 20).
  • Daudzos pētījumos pierādīta nozīmīga sakarība starp BTM antiresorbtīvo medikamentu lietošanas laikā un skriemeļu un neskriemeļu lūzumu risku (15 – 18, 20, 21). Turpretī KMB izmaiņas notiek lēni, ir vidēji izteiktas un ne tik cieši korelē ar lūzumu risku kā BTM izmaiņas, it sevišķi antiresorbtīvo medikamentu lietošanas laikā (17, 20).
  • BTM jāizvērtē atkārtoti pēc 3, 6 un 12 mēnešiem (20, 23), kā arī pacientiem, kuri vēl nesaņem osteoporozes ārstēšanu, veicot sākotnējo laboratoro izmeklēšanu un pacientiem „medikamentu brīvdienu” laikā.
  • Neskatoties uz tehnoloģiskajiem sasniegumiem BTM laboratorās tehnikas ieviešanā, šobrīd šo marķieru bioloģiskā variabilitāte un analizējamā materiāla variabilitāte, kā arī standartizācijas problemātika aizkavē to plašu pielietošanu ikdienas klīniskajā praksē un paredzamo lūzumu riska noteikšanā (22).

Literatūras saraksts un avoti

1. JA Kanis, C Cooper, N Burlet et al. On behalf of the ESCEO. ESCEO, 2009.
2. Nelson B. Watts, John P. Bilezikian, Pauline M. Camacho et al. AACE Postmenopausal Osteoporosis Guidelines 2010. Endocr Pract. 2010; 16 (Suppl. 3), November/December.
3. Tannenbaum C, Clark J, Schwartzman K et al. Yield of laboratory testing to identify secondary contributors to osteoporosis in otherwise healthy women. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 4431–4437.
4. Barzel US. Recommended testing in patients with low bone density [with author reply]. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 1404–1405.
5. A Papaioannou, S Morin, AM Cheung et al. For the Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada. 2010 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Osteoporosis in Canada: summary. CMAJ. 2010; November 23, 182 (17): 1864–1873.
6. Akesson K, Ljunghall S, Jonsson B et al. Assessment of biochemical markers of bone metabolism in relation to the occurrence of fracture: a retrospective and prospective population-based study of women. J Bone Miner Res. 1995; 10: 1823–1829.
7. Garnero P, Hausherr E, Chapuy M-C et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. J Bone Miner Res. 1996; 11: 1531–1538.
8. Gerdhem P, Ivaska KK, Alatalo S et al. Biochemical markers of bone metabolism and prediction of fracture in elderly women. J Bone Miner Res. 2004; 19: 386–393.
9. Ross PD, Kress BC, Parson RE et al. Serum bone alkaline phosphatase and calcaneus bone density predict fractures: a prospective study. Osteoporos Int. 2000; 11: 76–82.
10. Sornay-Rendu E, Munoz F, Garnero P et al. Identification of osteopenic women at high-risk of fracture: the OFELY study. J Bone Miner Res. 2005; 20: 1813–1819.
11. Van Daele PL, Seibel MJ, Burger H et al. Case-control analysis of bone resorption markers, disability, and hip fracture risk: the Rotterdam study. Br Med J. 1996; 312: 482–483.
12. Vergnaud P, Garnero P, Meunier PJ et al. Under carboxylated osteocalcin measured with a specific immunoassay predicts hip fracture in elderly women: the EPIDOS study. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 719–724.
13. Meier C, Nguyen TV, Center JR et al. Bone resorption and osteoporotic fractures in elderly men: the Dubbo osteoporosis epidemiology study. J Bone Miner Res. 2005; 20: 579–587.
14. Arlot M, Meunier PJ, Boivin G et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on bone remodeling in postmenopausal women assessed by histomorphometric parameters. J Bone Miner Res. 2005; 20: 1244–1253.
15. Eastell R, Barton I, Hannon RA et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res. 2003; 18: 1051–1056.
16. Reginster J-Y, Sarkar S, Zegels B et al. Reduction in P1NP , a marker of bone metabolism, with raloxifene treatment and its relationship with vertebral fracture risk. Bone. 2004; 34: 344–351.
17. Sarkar S, Reginster J-Y, Crans GG et al. Relationship between changes in biochemical markers of bone turnover and BMD to predict vertebral fracture risk. J Bone Miner Res. 2004; 19: 394–401.
18. Bauer DC, Black DM, Garnero P et al. Change in bone turnover and hip, non-spine, and vertebral fracture in alendronate-treated women: the fracture intervention trial. J Bone Miner Res. 2004; 19: 1250–1258.
19. Delmas PD, Munoz F, Black DM, Cosman F et al. The HORIZON-PFT Research Group. Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of P1NP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2009; 24: 1544–1551.
20. Samuel Vasikaran, Cyrus Cooper, Richard Eastell et al. International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Position on bone marker standards in osteoporosis. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 (8): 1271–1274.
21. JE Compston, AL Cooper, C Cooper et al. Guideline for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Clinical guideline for prevention and treatment National Osteoporosis Guideline Group on behalf of the Bone Research Society, British Geriatrics National Osteoporosis Guideline Group on behalf of the Bone Research Society, British Geriatrics Society, British Orthopaedic Association, British Society of Rheumatology, National Osteoporosis Society, Osteoporosis Dorset, Primary Care Rheumatology Society, Royal College of Physicians and Society for Endocrinology. 2010; Updated July.
22. Glover SJ, Eastell R, McCloskey EV et al. Rapid and robust response of biochemical markers of bone formation to teriparatide therapy. Bone. 2009; 45: 1053–1058.
23. Garnero P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. In: Marcus M, Feldman D, Kelsey J (eds.) Osteoporosis. 2nd ed. San Diego, CA: Academic Press. 2001; 2: 459–477.
24. Painter SE, Kleerekoper M, Camacho PM. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract. 2006; 12: 436–445.
25. Leslie WD, Tsang JF, Lix LM. Simplified system for absolute fracture risk assessment: clinical validation in Canadian women. J Bone Miner Res. 2009; 24: 353–360.
26. Brown JP, Albert C, Nassar BA et al. Bone turnover markers in the management of postmenopausal osteo¬porosis. Clin Biochem. 2009;42:929–942.
27.Koivula MK, Ruotsalainen V, Björkman M et al. Difference between total and intact assays for N-ter¬minal propeptide of type I procollagen reflects degradation of pN-colla-gen rather than denaturation of intact propeptide. Ann Clin Biochem. 2010;47:67–71.
28. Marin L, Koivula MK, Jukkola-Vuorinen A et al. Compari¬son of total and intact aminoterminal propeptide of type I procollagen assays in patients with breast cancer with or without bone metastases. Ann Clin Biochem. 2011;48:447–451.
29. Garnero P, Shih WJ, Gineyts E et al. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal os¬teoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocri¬nol Metab. 1994;79:1693–1700.
30. Schlosser K and Scigalla P. Biochemical markers as surrogates in clinical trials in patients with metastatic bone disease and osteoporosis. Scand J Clin Lab Invest. 1997; Suppl.,227:21–28.
31. Braga de Castro Machado A, Hannon R, Eastell R. Monitoring alendro¬nate alendro¬nate therapy for osteoporosis. J Bone Miner Res.1999;14:602–608.
32. Bell NH, Bilezikian JP, Bone HG 3rd et al. Alendronate increases bone mass and reduces bone markers in post¬menopausal African-American women. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:2792–2797.
33. Greenspan SL, Parker RA, Ferguson L et al. Early changes in biochemical markers of bone turnover pre¬dict the long-term response to alendronate therapy in representative el¬derly women: a randomized clinical trial. J Bone Miner Res. 1998;13: 1431–1438.
34. Garnero P, Gineyts E, Arbault P et al. Different effects of bisphosphonate and estrogen therapy on free and peptide-bound bone cross-links excretion. J Bone Miner Res. 1995;10:641–649.
35. Rosen HN, Dresner-Pollak R, Moses AC et al. Specificity of urinary excretion of cross-linked N-telo¬peptides of type I collagen as a marker of bone turnover. Calcif Tissue Int. 1994;54:26–29.
36. Rosen HN, Moses AC, Garber J et al. Utility of biochemical markers of bone turnover in the follow-up of patients treated with bisphosphonates. Calcif Tissue Int. 1998;63:363–368.
37. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2006;354:821–831.
38. Foged N, Delaissé J, Hou P et al. Quantification of the collagenolytic activity of isolated osteoclasts by enzyme-linked immunosorbent assay. J Bone Miner Res. 1996; 11:226–237.
39. Eisman J, Ebeling P, Ewald D et al. Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women and older men. The Royal Australian College of General Practitioners. www.racgp.org.au. 2010.
40. Bergmann P, Body JJ, Boonen S et al. Evidence-based guidelines for the use of biochemical markers ofbone turnover in the selection and monitoring of bisphosphonate treatment in osteoporosis: a consensus document of the Belgian Bone Club. Int J Clin Pract. 2009; 63:19–26.
41. Kanis JA, Burlet N, Cooper C et al. on behalf of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) (2008). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2008; 19:399–428.
42. National Osteoporosis Guideline Group. Osteoporosis clinical guideline for prevention and treatment executive summary. www.shef.ac.uk/NOGG. 2010.
43. Dawson-Hughes B, Lindsay R, Khosla S et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. National Osteoporosis Foundation. www.nof.org. 2010.
44. Rosen C, Hochberg M, Bonnick S et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J Bone Miner Res. 2005; 20:141–151.
45. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med.2007; 356:1809–1822.
46. Cummings SR, San MJ, McClung MR et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361:756–765.
47. Bone HG, Bolognese MA, Yuen CK. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:2149–2157.
48. Arlot M, Meunier PJ, Boivin G et al. Differential effects of teriparatide and alendronate on bone remodeling in postmenopausal women assessed by histomorphometric parameters. J Bone Miner Res. 2005; 20:1244–1253.
49. Glover SJ, Gall M, Schoenborn-Kellenberger O et al. Establishing a reference interval for bone turnovermarkers in 637 healthy, young, premenopausal women from the United Kingdom, France, Belgium, and the United States. J Bone Miner Res. 2009; 24:389–397.
50. Glover SJ, Gamero P, Naylor K et al. Establishing a reference range for bone turnover markers inyoung, healthy women. Bone. 2008; 42:623–630.
51. de Papp AE, Bone HG, Caulfield MP et al. A cross-sectional study of bone turnover markers in healthy premenopausal women. Bone. 2007; 40:1222–1230.
52. Adami S, Bianchi G, Brandi ML et al. on behalf of the BONTURNO study group. Determinants of bone turnover markers in healthy premenopausal women. Calcif Tissue Int. 2008; 82:341–347.
53. Garnero P, Borel O, Delmas PD. Evaluation of a fully automated serum assay for C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen in osteoporosis. Clin Chem Lab Med. 2001; 47:694–702.
54. Garnero P, Vergnaud P, Hoyle N. Evaluation of a fully automated serum assay for total N-terminal propeptide of type I collagen in postmenopausal osteoporosis. Clin Chem. 2008; 54:188–196.